Javascript ist derzeit in Ihrem Browser deaktiviert.Mehrere Funktionen dieser Website funktionieren nicht, wenn Javascript deaktiviert ist.freier Zugang zu wissenschaftlicher und medizinischer ForschungPeer-reviewte wissenschaftliche und medizinische Open-Access-Zeitschriften.Dove Medical Press ist Mitglied des OAI.Massennachdrucke für die pharmazeutische Industrie.Wir bieten unseren Autoren echte Vorteile, einschließlich einer beschleunigten Bearbeitung von Papieren.Registrieren Sie Ihre spezifischen Daten und spezifischen Arzneimittel von Interesse und wir gleichen die von Ihnen bereitgestellten Informationen mit Artikeln aus unserer umfangreichen Datenbank ab und senden Ihnen umgehend PDF-Kopien per E-Mail zu.Zurück zu Zeitschriften » OncoTargets und Therapie » Band 12Fortschritte von Annexin A1 bei Entzündungen und TumorentstehungAutoren Shao G., Zhou H., Zhang Q., Jin Y., Fu CVeröffentlicht am 30. April 2019 Band 2019:12 Seiten 3245—3254DOI https://doi.org/10.2147/OTT.S202271Begutachtung durch einmaliges anonymes Peer-ReviewHerausgeber, der die Veröffentlichung genehmigt hat: Dr. Jianmin XuGang Shao,1 Hanwei Zhou,2,3 Qiyu Zhang,2 Yuanting Jin,1 Caiyun Fu2 1College of Life Sciences, China Jiliang University, Hangzhou 310018, Volksrepublik China;2Zhejiang Provincial Key Laboratory of Silkworm Bioreactor and Biomedicine, College of Life Sciences and Medicine, Zhejiang Sci-Tech University, Hangzhou 310018, Volksrepublik China;3Institut für Orthopädie, Xiaoshan Traditional Chinese Medical Hospital, Hangzhou 311201, Volksrepublik China Zusammenfassung: Annexin A1 ist ein Ca2+-abhängiges Phospholipid-bindendes Protein, das an einer Vielzahl von pathophysiologischen Prozessen beteiligt ist.Gesammelte Beweise haben gezeigt, dass Annexin A1 wichtige Funktionen bei der Zellproliferation, Apoptose, Differenzierung, Metastasierung und Entzündungsreaktion hat.Darüber hinaus steht die abnormale Expression von Annexin A1 in engem Zusammenhang mit dem Auftreten und der Entwicklung von Tumoren.In diesem Übersichtsartikel konzentrieren wir uns auf die Struktur und Funktion des Annexin A1-Proteins, insbesondere auf die jüngsten Hinweise auf Annexin A1 in der pathophysiologischen Rolle von Entzündungen und Krebs.Diese Zusammenfassung ist sehr wichtig für die weitere Untersuchung der pathophysiologischen Rolle von Annexin A1 und für die Entwicklung neuartiger Therapeutika für Entzündungen und Krebs, die auf dem Annexin A1-Protein basieren.Schlüsselwörter: Annexin A1, Struktur, Entzündung, KrebsAnnexine bilden eine Klasse von strukturell homologen Calcium-abhängigen Phospholipid-bindenden Protein-Superfamilien.Vom Menschen stammende Annexine enthalten Annexin A1 bis A131, das in einer Vielzahl von Geweben exprimiert wird,2,3 die eng mit der Zellmembran und den Komponenten des Zytoskeletts verwandt sind.4 Die Struktur aller Annexine ist ähnlich und umfasst vier Sätze sich wiederholender Aminosäuresequenzen mit etwa 70 Aminosäurereste in der Kernregion, mit Ausnahme von Annexin VI, dessen Kernregion aus acht Sätzen sich wiederholender Aminosäuresequenzen besteht.Die N-terminale Region der Annexine weist jedoch signifikante Unterschiede in der Länge der Aminosäuresequenz und der Zusammensetzung der Reste auf,5,6 was die verschiedenen biologischen Funktionen der Annexine bestimmt, einschließlich der Förderung der Membranfusion7 und des Membrantransports8 sowie der Bildung von Ionenkanälen9–11 Regulierung der Zelladhäsion,12 Zellwachstum und -differenzierung,13 Zellproliferation und Apoptose,14,15 Zellmigration,16 Tumorgenese,17 usw.In den späten 1970er Jahren wurde Annexin A1 erstmals als Mitglied der Annexin-Familie identifiziert.18 Zunächst wurde Annexin A1, auch als Macrocortin,19 Renocortin,20 Lipomodulin21 und Lipocortin I bezeichnet,22 als Inhibitor der Phospholipase A2 identifiziert ( PLA2).18 Daher wurde es lange Zeit hauptsächlich als Inhibitor der entzündungsfördernden Faktoren Prostaglandine (PGs) verwendet, um die Hemmung der Leukozytenaggregation in einem Entzündungsmodell23–26 zu untersuchen.Annexin A1 ist besonders reichlich in Neutrophilen vorhanden,27 aber nicht reichlich in Lymphozyten.28–30 Annexin A1 ist hauptsächlich im Zytoplasma verteilt und macht etwa 2–4 ​​% des zytoplasmatischen Proteins aus.31 Eine kleine Menge von Annexin A1 wird auch in gefunden Zellkern,32 aber das Annexin A1-Protein wird an die Zelloberfläche mobilisiert, wenn die Zelle aktiviert wird.27 Darüber hinaus kann Annexin A1 auch stabil oder reversibel an Proteine ​​des Zytoskeletts binden und so die Wechselwirkung von Zellen mit der extrazellulären Matrix regulieren.31 Wir konzentrieren uns hauptsächlich auf die pathologische Rolle von Annexin A1 bei Entzündungen und Tumorentstehung.Das Annexin A1-Gen befindet sich auf dem menschlichen Chromosom 9q21.13,33, das aus einer C-terminalen Kernregion und einer einzigartig funktionellen N-terminalen Region mit einem Molekulargewicht von 37 kDa besteht.34Die C-terminale Kernregion von Annexin A1 besteht aus vier homologen Wiederholungen von etwa 70 Aminosäuren, und jede Domäne besteht aus fünf α-Helices, die die Wiederholungen eng komprimieren, um eine leicht gekrümmte, scheibenartige Struktur zu bilden.35 Die vier Gruppen von Wiederholungen sind periodisch angeordnet;die Repeats I, IV, II und III bilden nacheinander durch hydrophobe Wechselwirkung eine strukturell stabile und hydrolyseresistente kompakte Struktur.36–39 Diese Kernregion enthält mehrere Calciumbindungsstellen, die auf calciumabhängige Weise an Phospholipide binden. 36Die N-terminale Domäne von Annexin A1 besteht aus 44 Aminosäuren, wobei die ersten 26 Aminosäuren zwei α-Helices von Ala2-Asn16 und Glu18-Lys26 mit 60° Rückwärtsneigung auf Glu bilden.17 Das nicht-strukturelle Peptid Ser27 -Asn43 spielt eine entscheidende Rolle bei der Verknüpfung der N-terminalen Region mit der Kernregion.36 Hall et al.40 fanden heraus, dass Thr,24 Ser,27 Ser28 und Thr41 Phosphorylierungsstellen der Proteinkinase C (PKC) durch MS/MS aufweisen.Tyr21 ist die Phosphorylierungsstelle der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase, Ser5 ist die Phosphorylierungsstelle von TRMP7, und es gibt Glykosylierungs-, Acetylierungs-, Acrylierungs- und proteolytische Stellen an anderen Aminoresten.41,42 Diese posttranslationale Modifikation von Annexin A1 ermöglicht Annexin A1 an der Regulation verschiedener pathophysiologischer Prozesse sowohl innerhalb als auch außerhalb der Zelle beteiligt zu sein.Der N-Terminus von Annexin A1 hat eine ähnliche Region wie die SH2-Erkennungsdomäne, die möglicherweise einen Proteinkomplex mit einem Protein bildet, das die SH2-Domäne enthält, und an der intrazellulären Signalübertragung beteiligt ist.43 S100A11 (auch als S100C bezeichnet)44 ist ein Calcium-bindendes Protein mit einem Molekulargewicht von 10 kDa, das die Eigenschaften von Annexin A1 durch Bindung an die N-terminalen 10–14 Aminosäurereste von Annexin A1 verändern kann.1 Annexin A1 wurde als Protein mit membranaggregierenden Eigenschaften beschrieben, in der die Kernregion von Annexin A1 durch Calciumionen vermittelt an die Zellmembran bindet, während der exponierte N-Terminus drei Wirkungsweisen aufweist: 1) Wechselwirkung des exponierten N-Terminus mit einer zweiten Doppelschicht;2) Dimerisierung von zwei solchen Annexin A1 über ihren exponierten N-Terminus;3) Verknüpfung der konkaven Flächen zweier solcher Annexin A1-Moleküle über ein S100A11-Dimer.36,45 Das Musterstrukturdiagramm von Annexin A1 ist in Abbildung 1 dargestellt.Abbildung 1 Musterstrukturdiagramm von Annexin A1.Die C-terminale Kernregion von Annexin A1 besteht aus vier homologen Wiederholungen, während die N-terminale Domäne aus 44 Aminosäuren mit zwei α-Helixen besteht.Die N-terminale Domäne enthält S100A11-Bindungsstellen und könnte durch TRMP7, PKC und epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase phosphoryliert werden.Abbildung 1 Musterstrukturdiagramm von Annexin A1.Die C-terminale Kernregion von Annexin A1 besteht aus vier homologen Wiederholungen, während die N-terminale Domäne aus 44 Aminosäuren mit zwei α-Helixen besteht.Die N-terminale Domäne enthält S100A11-Bindungsstellen und könnte durch TRMP7, PKC und epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase phosphoryliert werden.Entzündung ist eine Abwehrreaktion, die auftritt, wenn das Körpergewebe geschädigt wird, und spielt eine wichtige Rolle bei der Wiederherstellung der Gewebehomöostase,46,47, und Entzündungen wurden als Kennzeichen von Krebs erkannt.48 Im Allgemeinen sind Entzündungen für den Körper vorteilhaft ;Wenn die Entzündung jedoch unkontrollierbar ist oder nicht beseitigt werden kann, kann sie auch weitere Schäden im Körper verursachen, die an vielen Arten von chronischen Krankheiten beteiligt sind, darunter Asthma,49 Lungenverletzungen,50 Ischämie-Reperfusionsverletzungen,51 Atherosklerose,52 Multiple Sklerose,53 rheumatoide Arthritis ,54 Rhinitis,55 Immundysregulation56 und Krebs.48,57Annexin A1 zeigt entzündungshemmende und entzündungsfördernde Wirkungen in einer Vielzahl von experimentellen Entzündungsmodellen28,58 (zusammengefasst in Tabelle 1), und seine entzündungshemmenden Wirkungen werden hauptsächlich durch Signalwege der Formylpeptidrezeptorfamilie (FPRs) reguliert.FPRs sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) mit sieben Transmembranstrukturen, die sich zusammensetzen aus FPR1 (FPR, NFPR, FMLP, FMLPR), FPR2/ALX (FPRL1, FPRH1, RFP, LXA4R, ALXR, HM63, FMLPX, FPR2A) , und FPR3 (FPRL2, FPRH2, FMLPY).59 Eine große Anzahl von Agonisten (ANXA1, Ac2-26, mitochondriales Formylpeptid, LL-37, Lipoxin A4, MMWLL, AG-14 usw.) und Antagonisten (CHIPS, FLIPr , CsA, CDCA usw.)59–61 an FPRs binden können.Annexin A1 und sein N-terminales aktives Peptidfragment Ac2-2629 binden an FPRs und initiieren eine nachgeschaltete Kaskade von FPRs, die die Phosphorylierung der extrazellulär regulierten Kinase (ERK) und der mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK) fördern und dadurch die physiologischen Wirkungen stimulieren.62– 67 Annexin A1 und Ac2-26 üben entzündungshemmende Wirkungen auf myokardiale und zerebrale Ischämie-Reperfusionsschäden durch FPR2/ALX aus.68,69 Glukokortikoide sind die erste Klasse von endogenen entzündungshemmenden Mediatoren, die erfolgreich in der Therapie eingesetzt wurden.70,71 Es wurde festgestellt, dass die Synthese und Funktion von Annexin A1 durch Glukokortikoide reguliert werden,72,73 die die Expression der entzündungsfördernden Zytokine IL-6 und TNF hemmen.74,75 Annexin A1 wurde in Neutrophilen und Makrophagen autokrin oder parakrin freigesetzt bedeutet nach Glucocorticoid-Induktion.28 Annexin A1 bindet an FPR2/ALX und reguliert den ERK/MAPK-Signalweg, der die Aktivitäten der nachgeschalteten Transkriptionsfaktoren AP1, NF-κB und NFAT, thereindem es die Aktivität, Proliferation und Differenzierung von T-Zellen reguliert und entsprechende entzündungshemmende Wirkungen ausübt, im Gegensatz zu den regulierenden Wirkungen von Glukokortikoiden auf T-Zell-Rezeptoren (TCR).28 Annexin A1 hemmt die Phospholipase-A2-Aktivität,14 verhindert die Bildung von Entzündungszellen Vorläufer von Arachidonsäure,76 induziert die Bildung von entzündungshemmenden Faktoren und hemmt die Bildung von COX-2 und Stickoxidsynthase,77,78 hemmt die Aktivität und Migration von Neutrophilen, hemmt die Synthese und Freisetzung von Entzündungsfaktoren.Darüber hinaus stellt die Externalisierung von Annexin A1 einen Ausfallsicherheitsmechanismus bereit, um die Clearance apoptotischer Zellen zu fördern und die Sekretion entzündungsfördernder Faktoren durch Makrophagen zu hemmen.79 Die entzündungshemmende Rolle von High-Density-Lipoprotein wurde durch die Hochregulierung von Annexin A1 vermittelt in vaskulären Endothelzellen.80 Auf Kollagen IV (Col IV) gerichtete Nanopartikel (NPs), die Ac2-26 enthalten, verhindern oder dämpfen Entzündungsreaktionen gegen fortgeschrittene Arteriosklerose bei Mäusen mit Hypercholesterinämie.81 Annexin A1, das mit der FPR-Familie interagiert, könnte eine bedeutende Rolle spielen bei der Milderung von Ischämie-Reperfusionsschäden, die mit Komplikationen verbunden sind.82 Annexin A1, Ac2-26, Lipoxin A4 und ATL (15-epi-Lipoxin A4) spielten eine positive Rolle bei der Rückkehr von Entzündungen.83–85 Diese entzündungshemmenden Mediatoren wirken bei verschiedene Stadien der Entzündungsreaktion und sind an der Hemmung der Leukozytenaggregation, der Hemmung der Zytokinfreisetzung, der Förderung der Apoptose, der Stimulierung der Autophagie und der Gefäße beteiligtDurchlässigkeitsverschlechterung84,85 durch FPRs.60,86Tabelle 1 Entzündungshemmende und entzündungsfördernde Rolle von Annexin A1Tabelle 1 Entzündungshemmende und entzündungsfördernde Rolle von Annexin A1Umgekehrt wirkt Annexin A1 bei bestimmten Entzündungen auch entzündungsfördernd.Annexin A1 kann durch PKC phosphoryliert werden und wird anschließend nach Sauerstoff-Glucose-Entzug/Reoxygenierung in den Zellkern von BV-2-Mikrogliazellen transloziert, was zur Induktion proinflammatorischer Zytokine führt.87 Annexin A1-Fragment (33 kDa), gebildet durch Proteolyse Die Hydrolyse von Calpain 1 am N-Terminus von Annexin A1 (37 kDa) kann die ERK1/2-Signalisierungsaktivität in Endothelzellen aktivieren und die Akkumulation des intrazellulären Adhäsionsmoleküls 1 (ICAM1) um Neutrophile erhöhen, wodurch Neutrophile auf Endothelzellen immobilisiert werden können Zellen, um die transendotheliale Migrationskapazität von Neutrophilen zu verbessern.16 Das N-terminale Peptid WKYMVm-NH2 von Annexin A1 fördert die virale Replikation und verstärkt die Entzündungsreaktion durch Aktivierung von FPR2/ALX im Influenza-A-Virus.88 Die Mechanismen von Annexin A1, die an der Entzündungsreaktion beteiligt sind sind in Abbildung 2 zusammengefasst.Abbildung 2 Mechanismen von Annexin A1 bei Entzündungen.Annexin A1, Glukokortikoid-induzierte Synthese in Neutrophilen, aktiviert den MAPK/ERK-Signalweg durch FPRs und reduziert die Neutrophilenaktivität, um Entzündungsreaktionen zu hemmen.Die Externalisierung von Annexin A1 fördert die Clearance apoptotischer Zellen und stimuliert die Proliferation und Differenzierung von T-Zellen, im Gegensatz zur Wirkung von Glucocorticoiden.ICAM1 wurde durch Endothelzellen freigesetzt, die durch gespaltenes Annexin A1 induziert wurden, um die transendotheliale Migrationskapazität von Neutrophilen zu erhöhen und die Entzündungsreaktion zu fördern.Abbildung 2 Mechanismen von Annexin A1 bei Entzündungen.Annexin A1, Glukokortikoid-induzierte Synthese in Neutrophilen, aktiviert den MAPK/ERK-Signalweg durch FPRs und reduziert die Neutrophilenaktivität, um Entzündungsreaktionen zu hemmen.Die Externalisierung von Annexin A1 fördert die Clearance apoptotischer Zellen und stimuliert die Proliferation und Differenzierung von T-Zellen, im Gegensatz zur Wirkung von Glucocorticoiden.ICAM1 wurde durch Endothelzellen freigesetzt, die durch gespaltenes Annexin A1 induziert wurden, um die transendotheliale Migrationskapazität von Neutrophilen zu erhöhen und die Entzündungsreaktion zu fördern.Neuere Studien haben gezeigt, dass die Expression von Annexin A1 in Tumoren gewebespezifisch ist.Annexin A1 wird stark exprimiert bei Dickdarmkrebs,89 Lungenadenokarzinom,90 Bauchspeicheldrüsenkrebs,91 Leberkrebs,92 und Gliom,93 Herunterregulierung oder Deletion bei Gebärmutterhalskrebs,94 Schilddrüsenkrebs,95 Kehlkopfkrebs,96 Prostatakrebs,97 Kopf- und Nackenkrebs.98 Darüber hinaus ist die Expression von Annexin A1 bei Magenkrebs,77,99–101 Brustkrebs,102,103 Speiseröhrenkrebs,104–106 Cholangiokarzinom77,107–109 noch umstritten.Der Mechanismus von Annexin A1, der an der Tumorentstehung beteiligt ist, ist in Abbildung 3 zusammengefasst.Abbildung 3 Mechanismen von Annexin A1 bei der Tumorentstehung.(A) Annexin A1 fördert die Zellinvasion durch Aktivierung des ERK/ITGB1BP1-Signalwegs durch PFRs in Magen-Darm-Krebszellen, und Annexin A1 hemmt die Aktivität von COX-2 zur Förderung der Zellproliferation.(B) Annexin A1 fördert die EMT über den NF-κB- und TGFβ-Signalweg, um die Invasion und Migration von Brustkrebszellen zu erhöhen, während der TGFβ-Inhibitor SB-431542 Tumorzellen zurück in Epithelzellen umwandeln kann.Annexin A1 induziert auch Arzneimittelresistenz in Brustkrebszellen.(C) Annexin A1 fördert die Zellproliferation, Migration und Invasion von Plattenepithelkarzinomzellen des Ösophagus, indem es Snail fördert und E-Cadherin hemmt.Abbildung 3 Mechanismen von Annexin A1 bei der Tumorentstehung.(A) Annexin A1 fördert die Zellinvasion durch Aktivierung des ERK/ITGB1BP1-Signalwegs durch PFRs in Magen-Darm-Krebszellen, und Annexin A1 hemmt die Aktivität von COX-2 zur Förderung der Zellproliferation.(B) Annexin A1 fördert die EMT über den NF-κB- und TGFβ-Signalweg, um die Invasion und Migration von Brustkrebszellen zu erhöhen, während der TGFβ-Inhibitor SB-431542 Tumorzellen zurück in Epithelzellen umwandeln kann.Annexin A1 induziert auch Arzneimittelresistenz in Brustkrebszellen.(C) Annexin A1 fördert die Zellproliferation, Migration und Invasion von Plattenepithelkarzinomzellen des Ösophagus, indem es Snail fördert und E-Cadherin hemmt.Die Expression von Annexin A1 wurde von 1.072 chinesischen Magenkrebspatienten mittels Immunhistochemie analysiert, die zeigte, dass ein vollständiger Verlust der Annexin A1-Expression bei 691 (64 %) der 1.072 Primärtumoren beobachtet wurde und 146 (86 %) von 169 Lymphknotenmetastasen signifikant korrelierten mit schlechten Überlebensraten.99 Annexin A1 wurde in großem Umfang im Magen-Darm-Gewebe von Erwachsenen exprimiert.77 Eine exogene Überexpression von Annexin A1 hemmte signifikant die Wachstumsrate, Koloniebildung und Migrationsfähigkeit, während die Interferenz mit Annexin A1 durch shRNA die Lebensfähigkeit von N87-Zellen erhöhte, was darauf hindeutet Wachstumshemmende Wirkung von Annexin A1 bei Magen-Darm-Krebs.Die negative Korrelation zwischen Annexin A1 und COX-2 (Cyclooxygenase-2) weist darauf hin, dass Annexin A1 die COX-2-Produktion regulieren kann, um die Zellproliferation von Magen-Darm-Krebs zu hemmen.77 Cheng et al. zeigten jedoch, dass die hohe Expression von Annexin A1 signifikant damit verbunden ist mit Krankheit im Stadium IV, peritonealer Metastasierung und seröser Invasion von Magenkrebs, und die hohe Expression von Annexin A1 ist ein unabhängiger Risikofaktor für ein schlechtes Gesamtüberleben von Magenkrebspatienten, was die Migration und Invasion von Magenkrebszellen fördern kann.Sie fanden auch heraus, dass FPR1, FPR2/ALX und FPR3 hochreguliert waren und die Phosphorylierung von ERK1/2 und ITGB1BP1 erhöhten, was darauf hinweist, dass Annexin A1 den ERK/ITGB1BP1-Signalweg durch FPRs aktiviert, um eine Invasion von Magenkrebszellen zu induzieren.100 In Magen und Dickdarm Krebs, ist die hochregulierte Expression von Annexin A1 an der Krebsinvasion und Lymphknotenmetastasierung beteiligt, was zu einer schlechten Prognose der Patienten führt.110Die Expression von Annexin A1 ist bei primärem Brustkrebs verringert, aber bei metastasiertem Brustkrebs signifikant erhöht.103 Annexin A1 wird in gutartigem Epithel heterogen exprimiert und geht sowohl bei In-situ-Karzinomen als auch bei invasiven Karzinomen verloren, was auf eine mögliche Rolle von Annexin A1 in hinweist die frühen Ereignisse einer malignen Transformation.111 Annexin A1 kann die Epithel-zu-Mesenchym-Transition (EMT) von Tumorzellen durch Aktivierung des TGFβ-Signalwegs induzieren, wodurch die Mobilität und Invasivität von Tumorzellen bei Brustkrebs verbessert wird.112 Annexin A1 hat die Fähigkeit zur Steigerung der durch TGFβ induzierten Smad2-Phosphorylierung und zur Steigerung der Smad3/Smad4-Transkription in der MCF7-Zelllinie, während der TGFβ-Inhibitor SB-431542 Tumorzellen zurück in Epithelzellen transformieren kann.Die Interferenz von Annexin A1 in Brustkrebszellen reduziert die Metastasierung von MTLn3- und 4T1-Zellen und beeinträchtigt den TGFβ/Smad-Signalweg.113 Annexin A1 ist ein konstitutiver Aktivator von NF-κB, der die Expression von MMP-9 durch Aktivierung von NF- κB,114 und fördert dadurch die Invasion und Metastasierung von Brustkrebszellen.115,116 Metastasierung und Invasion von Brustkrebszellen verursachen Membranschäden und aktivieren das Plasmamembran-Reparatursystem, das die Bildung des Annexin A2-S100A11-Komplexes induziert, um die Aktinaggregation zur Reparatur zu fördern Plasmamembran und entfernen Sie die durch Annexin A1 markierte Läsionsmembran.117–119 Die Aktivität des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) steht in engem Zusammenhang mit dem Fortschreiten von Brustkrebs, und Annexin A1 und Annexin A2 sind Mediatoren der EGFR-Endozytose.120 Anti-Annexin A2-Antikörper können dies tun Unterdrücken Sie die EGFR-Tyrosin-Phosphorylierung und Endozytose und hemmen Sie die EGFR-abhängigen PI3K-AKT- und Raf-MEK-ERK-Downstream-Wege, um die Zellproliferation und Migra zu reduzierention.121 Anti-Annexin A2-Antikörper verhindert auch das Wachstum von menschlichem Brustkrebs-Xenotransplantat durch Hemmung der Neoangiogenese.122 Annexin A1 stimuliert auch die Arzneimittelresistenz in Brustkrebszellen.123 Daher kann Annexin A1 eine vielfältige Rolle bei der Entwicklung, dem Fortschreiten und dem Fortschreiten von Brustkrebs spielen Metastasen.102Das Expressionsniveau von Annexin A1 ist in normalem Ösophagusepithel hoch und bei Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus herunterreguliert.124 Die Herunterregulierung von Annexin A1 wurde von anderen Gruppen beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus durch mRNA-Nachweis und Immunhistochemie bestätigt und erhöht Die Expression von Annexin A1 steht im Einklang mit dem höheren Grad der Tumordifferenzierung.104,106 Wang et al. fanden jedoch heraus, dass die Expression von Annexin A1 bei Adenokarzinomen am Ösophagus und am ösophagogastrischen Übergang höher war.105 Die erhöhte Expression von Annexin A1 fördert die Proliferation und Migration und Invasion von Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus durch Hochregulierung der Expression von Snail und Herunterregulierung der Expression von E-Cadherin, was darauf hinweist, dass Annexin A1 die Metastasierung und Invasion von Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus über den Snail/E-Cadherin-Weg regulieren kann .125Annexin A1 wurde erstmals als entzündungshemmender Faktor identifiziert.Nun zeigten Beweise, dass Annexin A1 durch verschiedene molekulare Mechanismen zweiseitige entzündungshemmende und entzündungsfördernde Wirkungen hat.Es ist faszinierend, dass mehr als 20 Jahre Studien über die Rolle von Annexin A1 bei Krebserkrankungen kein detailliertes Verständnis seiner Rolle und Mechanismen bei verschiedenen Krebsarten, nicht einmal bei derselben Krebsart, geliefert haben.Annexin A1 wurde aufgrund seiner zahlreichen, vielfältigen und manchmal gegensätzlichen Funktionen als „doppelseitiges“ Protein beschrieben.Die Rolle von Annexin A1 bei Entzündungen und Krebs ist aufgrund seiner unterschiedlichen Verteilung zwischen Zytoplasma, Zellkern und Zelloberfläche unbesetzt.In diesem Review haben wir die funktionellen Fortschritte von Annexin A1 bei Entzündungen und Krebserkrankungen zusammengefasst, obwohl es in den letzten Jahren nicht viele bemerkenswerte Erfolge gab.Daher ist es dringend erforderlich, die Rollen und Mechanismen von Annexin A1, die an Entzündungen und Krebs sowie anderen Krankheiten beteiligt sind, weiter zu untersuchen, um das Verständnis der pathophysiologischen Beteiligungen von Annexin A1 zu vervollständigen, was zu neuen Modellen und therapeutischen Ansätzen bei der Behandlung verschiedener damit zusammenhängender Krankheiten führen könnte Anhangin A1.Diese Arbeit wurde durch Stipendien der National Natural Science Foundation of China (Nr. 81770176), des New Century 151 Talent Project der Provinz Zhejiang, der 521 Talent Foundation der Zhejiang Sci-Tech University unterstützt.Die Autoren erklären, dass in dieser Arbeit keine konkurrierenden Interessen bestehen.1. Gerke V, Moos SE.Annexine: von der Struktur zur Funktion.Physiol Rev. 2002;82(2):331–371.doi:10.1152/physrev.00030.20012. Raynal P, Pollard HB.Annexine: das Problem der Bewertung der biologischen Rolle einer Genfamilie multifunktionaler Calcium- und Phospholipid-bindender Proteine.Biochim Biophys Acta.1994;1197(1):63–93.3. Seaton BA, Dedman JR.Annexine.BioMetalle.1998;11(4):399–404.4. Clark GB, Morgan RO, Fernandez MP, Roux SJ.Die evolutionäre Anpassung von pflanzlichen Annexinen hat ihre molekularen Strukturen, Wechselwirkungen und funktionellen Rollen diversifiziert.Neues Phytol.2012;196(3):695–712.doi:10.1111/j.1469-8137.2012.04308.x5. Smith PD, Moss SE.Strukturelle Evolution der Annexin-Supergenfamilie.Trends Genet.1994;10(7):241–246.6. Crompton MR, Moss SE, Crumpton MJ.Vielfalt in der Lipocortin/Calpactin-Familie.Zelle.1988;55(1):1–3.7. Creutz CE.Die Annexine und die Exozytose.Wissenschaft.1992;258(5084):924–931.8. Gruenberg J, Emans N. Annexins im Membranverkehr.Trends Zellbiol.1993;3(7):224–227.9. Demange P., Voges D., Benz J., et al.Annexin V: der Schlüssel zum Verständnis von Ionenselektivität und Spannungsregulierung?Trends Biochem Sci.1994;19(7):272–276.10. Pollard HB, Rojas E. Ca2+-aktiviertes Synexin bildet hochselektive, spannungsgesteuerte Ca2+-Kanäle in Phosphatidylserin-Doppelschichtmembranen.Proc Natl Acad Sci US A. 1988;85(9):2974–2978.11. Rojas E, Pollard HB, Haigler HT, Parra C, Burns AL.Calcium-aktiviertes Endonexin II bildet Calciumkanäle durch saure Phospholipid-Doppelschichtmembranen.JBiolChem.1990;265(34):21207–21215.12. Moos SE.Annexins zur Rechenschaft gezogen.Natur.1995;378(6556):446–447.doi:10.1038/378446a013. Blume RJ.Lipocortin und der Wirkungsmechanismus der Glucocorticoide.Br J Pharmacol.1988;94(4):987–1015.14. Perretti M, Solito E. Annexin 1 und neutrophile Apoptose.Biochem Soc Trans.2004;32(Pt3):507–510.doi:10.1042/BST032050715. Alldridge LC, Bryant CE.Annexin 1 reguliert die Zellproliferation durch Störung der Zellmorphologie und Hemmung der Cyclin-D1-Expression durch anhaltende Aktivierung des ERK1/2-MAPK-Signals.Exp-Zellenres.2003;290(1):93–107.16. Williams SL, Milne IR, Bagley CJ, et al.Eine entzündungsfördernde Rolle für proteolytisch gespaltenes Annexin A1 bei der transendothelialen Migration von Neutrophilen.J Immunol.2010;185(5):3057–3063.doi:10.4049/jimmunol.100011917. Guo C., Liu S., Sun MZ.Mögliche Rolle von Anxa1 bei Krebs.Zukünftiger Oncol.2013;9(11):1773–1793.doi:10.2217/fon.13.11418. Blume RJ, Blackwell GJ.Entzündungshemmende Steroide induzieren die Biosynthese eines Phospholipase-A2-Inhibitors, der die Prostaglandinbildung verhindert.Natur.1979;278(5703):456–459.19. Blackwell GJ, Carnuccio R, Di Rosa M, Flower RJ, Parente L, Persico P. Macrocortin: ein Polypeptid, das die Anti-Phospholipase-Wirkung von Glucocorticoiden verursacht.Natur.1980;287(5778):147–149.20. Rothhut B, Russo-Marie F, Wood J, Di Rosa M, Flower RJ.Weitere Charakterisierung des Glucocorticoid-induzierten Antiphospholipase-Proteins „Renocortin“.Biochem Biophys Res Commun.1983;117(3):878–884.21. Hirata F, del Carmine R, Nelson CA, et al.Vorhandensein von Autoantikörpern für das Phospholipase-Hemmprotein Lipomodulin bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen.Proc Natl Acad Sci US A. 1981;78(5):3190–3194.22. Wallner BP, Mattaliano RJ, Hession C, et al.Klonierung und Expression von humanem Lipocortin, einem Phospholipase-A2-Inhibitor mit potenziell entzündungshemmender Aktivität.Natur.1986;320(6057):77–81.doi:10.1038/320077a023. Getting SJ, Flower RJ, Perretti M. Hemmung der Rekrutierung von Neutrophilen und Monozyten durch endogenes und exogenes Lipocortin 1. Br J Pharmacol.1997;120(6):1075–1082.doi:10.1038/sj.bjp.070102924. Bandeira-Melo C., Bonavita AG, Diaz BL, et al.Ein neuartiger Effekt für das von Annexin 1 abgeleitete Peptid ac2-26: Verringerung allergischer Entzündungen bei der Ratte.J Pharmacol Exp Ther.2005;313(3):1416–1422.doi:10.1124/jpet.104.08047325. Babbin BA, Laukoetter MG, Nava P, et al.Annexin A1 reguliert Verletzungen, Entzündungen und Reparaturen der Darmschleimhaut.J Immunol.2008;181(7):5035–5044.26. Souza DG, Fagundes CT, Amaral FA, et al.Die erforderliche Rolle von endogen produziertem Lipoxin A4 und Annexin-1 für die Produktion von IL-10 und entzündliche Hyporeaktivität bei Mäusen.J Immunol.2007;179(12):8533–8543.27. Perretti M., Croxtall JD, Wheller SK, Goulding NJ, Hannon R., Flower RJ.Die Mobilisierung von Lipocortin 1 in adhärenten humanen Leukozyten reguliert deren Transmigration herunter.Nat Med.1996;2(11):1259–1262.28. Perretti M, D'Acquisto F. Annexin A1 und Glukokortikoide als Effektoren der Auflösung von Entzündungen.Nat. Rev. Immunol.2009;9(1):62–70.doi:10.1038/nri247029. Perretti M, Dalli J. Nutzung des Annexin A1-Signalwegs für die Entwicklung neuartiger entzündungshemmender Therapeutika.Br J Pharmacol.2009;158(4):936–946.doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00483.x30. A. Mulla, C. Leroux, E. Solito, JC Buckingham.Korrelation zwischen dem entzündungshemmenden Protein Annexin 1 (Lipocortin 1) und Serumcortisol bei Patienten mit normaler und dysregulierter Nebennierenfunktion.J Clin Endocrinol Metab.2005;90(1):557–562.doi:10.1210/jc.2004-123031. Perretti M, Blume RJ.Annexin 1 und die Biologie der Neutrophilen.J Leukoc Biol.2004;76(1):25–29.doi:10.1189/jlb.110355232. Perretti M., Christian H., Wheller SK, et al.Annexin I wird in Gelatinase-Körnchen von humanen Neutrophilen gespeichert und auf der Zelloberfläche bei Adhäsion, aber nicht bei Phagozytose mobilisiert.Zellbiol. Int.2000;24(3):163–174.doi:10.1006/cbir.1999.046833. Rodrigo JP, Garcia-Pedrero JM, Fernandez MP, Morgan RO, Suarez C, Herrero A. Die Expression von Annexin A1 beim Nasopharynxkarzinom korreliert mit der Plattenepitheldifferenzierung.Am J Rhinol.2005;19(5):483–487.34. Perez DA, Vago JP, Athayde RM, et al.Ausschalten von Schlüsselsignalen für Überlebensmoleküle, um die Auflösung von Entzündungen einzuschalten.Mediatoren Inflamm.2014;2014:829851.doi:10.1155/2014/82985135. Liemann S, Huber R. Dreidimensionale Struktur von Annexinen.Cell Mol Life Sci.1997;53(6):516–521.36. Rosengarth A, Gerke V, Luecke H. Röntgenstruktur von Annexin 1 in voller Länge und Implikationen für die Membranaggregation.J. Mol. Biol.2001;306(3):489–498.doi:10.1006/jmbi.2000.442337. Glenney JR Jr., Tack BF.Aminoterminale Sequenz von p36 und assoziiertem p10: Identifizierung der Stelle der Tyrosin-Phosphorylierung und Homologie mit S-100.Proc Natl Acad Sci US A. 1985;82(23):7884–7888.38. Johnsson N., Nguyen Van P., Soling HD, Weber K. Funktionell unterschiedliche Serin-Phosphorylierungsstellen von p36, dem zellulären Substrat der retroviralen Proteinkinase;differentielle Hemmung der Reassoziation mit p11.Embo J. 1986;5(13):3455–3460.39. Boudhraa Z, Bouchon B, Viallard C, D'Incan M, Degoul F. Lokalisierung von Annexin A1 und ihre Relevanz für Krebs.Clin Sci (London).2016;130(4):205–220.doi:10.1042/CS2015041540. Hall SC, Smith DM, Masiarz FR, et al.Massenspektrometrische und Edman-Sequenzierung von Lipocortin I, isoliert durch zweidimensionale SDS/PAGE von menschlichen Melanomlysaten.Proc Natl Acad Sci US A. 1993;90(5):1927–1931.41. CW D'Acunto, H. Gbelcova, M. Festa, T. Ruml. Das komplexe Verständnis der Phosphorylierung von Annexin A1.Zellsignal.2014;26(1):173–178.doi:10.1016/j.cellsig.2013.09.02042. Schlaepfer DD, Haigler HT.In-vitro-Proteinkinase-C-Phosphorylierungsstellen von plazentalem Lipocortin.Biochemie.1988;27(12):4253–4258.43. Monastyrskaya K, Babiychuk EB, Draeger A. Die Annexine: räumliche und zeitliche Koordination von Signalereignissen während zellulärem Stress.Cell Mol Life Sci.2009;66(16):2623–2642.doi:10.1007/s00018-009-0027-144. Rety S., Osterloh D., Arie JP, et al.Strukturelle Grundlage der Ca(2+)-abhängigen Assoziation zwischen S100C (S100A11) und seinem Ziel, dem N-terminalen Teil von Annexin I. Struktur.2000;8(2):175–184.45. Lim LH, Pervaiz S. Annexin 1: das neue Gesicht eines alten Moleküls.FASEB J. 2007;21(4):968–975.doi:10.1096/fj.06-7464rev46. ​​Medzhitov R. Inflammation 2010: neue Abenteuer einer alten Flamme.Zelle.2010;140(6):771–776.47. Liu T., Zhang L., Joo D., Sun SC.NF-κB-Signalisierung bei Entzündungen.Signaltransduktor Target Ther.2017;2:17023.doi:10.1038/sigtrans.2017.2348. Taniguchi K, Karin M. NF-κB, Entzündung, Immunität und Krebs: Erwachsenwerden.Nat. Rev. Immunol.2018;18:309.doi:10.1038/nri.2017.14249. Chung KF.Entzündungsbiomarker bei schwerem Asthma.Curr Opin Pulm Med.2012;18(1):35–41.doi:10.1097/MCP.0b013e32834d09a550. Li Y, Huang X, Huang S, et al.Zentrale Rolle von myeloidem MCPIP1 beim Schutz vor LPS-induzierter Entzündung und Lungenschädigung.Signaltransduktor Target Ther.2017;2:17066.doi:10.1038/sigtrans.2017.6651. Eltzschig HK, Eckle T. Ischämie und Reperfusion – vom Mechanismus zur Translation.Nat Med.2011;17(11):1391–1401.doi:10.1038/nm.250752. Van-Assche T, Huygelen V, Crabtree MJ, Antoniades C. Gentherapie gegen Entzündungen bei Arteriosklerose.Curr Pharm Des.2011;17(37):4210–4223.53. McFarland HF, Martin R. Multiple Sklerose: ein kompliziertes Bild der Autoimmunität.Nat. Immunol.2007;8(9):913–919.doi:10.1038/ni150754. Waldburger JM, Firestein GS.Garten der therapeutischen Freuden: Neue Angriffspunkte bei rheumatischen Erkrankungen.Arthritis-Res. Ther.2009;11(1):206.doi:10.1186/ar268455. Mandhane SN, Shah JH, Thennati R. Allergische Rhinitis: ein Update zu Krankheiten, aktuellen Behandlungen und Zukunftsaussichten.Int. Immunopharmacol.2011;11(11):1646–1662.doi:10.1016/j.intimp.2011.07.00556. Siniscalco D, Schultz S, Brigida AL, Antonucci N. Entzündung und neuroimmune Dysregulationen bei Autismus-Spektrum-Störungen.Arzneimittel.2018;11(2):56.doi:10.3390/ph1102005657. Pearson JRD, Regad T. Targeting zellulärer Signalwege bei Glioblastoma multiforme.Signaltransduktor Target Ther.2017;2:17040.doi:10.1038/sigtrans.2017.4058. Vago JP, Nogueira CR, Tavares LP, et al.Annexin A1 moduliert die natürliche und Glucocorticoid-induzierte Auflösung von Entzündungen, indem es die Apoptose von Neutrophilen verstärkt.J Leukoc Biol.2012;92(2):249–258.doi:10.1189/jlb.0112008Mediatoren Inflamm.J Clin Invest.Alle Rechte vorbehalten.